Методи комп’ютерного моделювання дають можливість оптимізувати процес попередньої оцінки
потенціалу взаємодії майбутніх лікарських засобів. Авторами використано моделювання in silico для прогнозування та пояснення можливої взаємодії пропоксазепаму з ізоферментами CYP на молекулярному рівні.
Для розрахунку вільної енергії взаємодії та визначення амінокислотних залишків процедурою молекулярного докінгу було застосовано програму iGEMDOCK v2.1, досліджувані ензими — комплекси ізоформ CYP із референтними лігандами (1A2 (2hi4), 2B6 (5uda), 2C8 (2nnj), 2C9 (1og5), 2C19 (4gqs), 2D6 (4wnu) та 3A4 (5te8),
молекулами-субстратами для кожного ізоензиму вибрано відповідно фенацетин, бупропіон, амодіахін,
диклофенак, S-мефенітоїн, буфуралол та мідазолам з тестостероном відповідно.
Пропоксазепам має досить високі показники вільної енергії взаємодії з усіма ізоформами CYP (8,15—
9,8 ккал/моль), однак є різниця в кількості спільних амінокислотних залишків, що беруть участь у
взаємодії зі специфічними субстратами. За різницею енергії зв’язків можна припустити, що найменший
конкурентний (інгібувальний) ефект пропоксазепам може мати відповідно на ізоформи 3A4 (із субстратом тестостероном) та 2D6. Аналіз взаємодій пропоксазепаму з різними ізоформами CYP з урахуванням
їх індивідуальних субстратів дає підставу припустити можливість конкурентної взаємодії для 1А2, 2С19
та 2С8 і, меншою мірою, для 2С9, 3А4 та 2B6. Також можна очікувати, що пропоксазепам може бути субстратом для досліджуваних ізоформ цитохрому.
Computer modeling methods allow for the optimization of the preliminary evaluation of potential drug interactions.
The aim of this study was to utilize in silico modeling to predict and explain the possible interactions of
propoxazepam with CYP isoenzymes at the molecular level. The iGEMDOCK v2.1 program was used to calculate
the free energy of interaction and determine the amino acid residues through the molecular docking procedure.
The enzymes studied were complexes of CYP isoforms with reference ligands: 1A2 (2hi4), 2B6 (5uda), 2C8 (2nnj),
2C9 (1og5), 2C19 (4gqs), 2D6 (4wnu), and 3A4 (5te8). The respective substrate molecules for each isoenzyme were
phenacetin, bupropion, amodiaquine, diclofenac, S-mephenytoin, bufuralol, and midazolam with testosterone.
Propoxazepam exhibited high values of free energy of interaction with all the studied CYP isoenzymes (8.15-
9.8 kcal/mole), although there were differences in the quantity of common amino acid residues participating in the
interaction with individual substrates. Based on the binding energy values, it can be assumed that propoxazepam
has the lowest competitive (inhibitory) effect on isoform 3A4 (with testosterone as the substrate) and on 2D6. The
results of the analysis of propoxazepam interaction with different CYP isoenzymes suggest the possibility of
competitive interactions with 1A2, 2C19, and 2C8, and to a lesser degree, with 2C9, 3A4, and 2B6. Additionally,
propoxazepam is expected to be a substrate for these CYP isoforms.
