З метою створення нових біоактивних похідних ізохіноліну та встановлення взаємозв'язку структура –
активність використано класичне, хоча і малодосліджене для 3-гетарилзаміщених похідних, перетворення
ізокумарину в похідні ізохіноліну. Цілеспрямовано синтезований 3-(2-(тієн-2-іл)тіазол-4-іл)ізокумарин послідовно трансформовано в ізохінолін-1(2Н)-он (нагріванням при високому тиску у спиртовому розчині амоніаку), 1-хлорізохінолін (шляхом тривалого кип'ятіння ізохінолін-1(2Н)-ону у великому надлишку POCl3),
і 1-(4-метилпіперазин-1-іл)- та 1-(морфолін-4-іл)ізохіноліни з 2-(тієн-2-іл)тіазол-4-ільним замісником у
положенні 3 (нагріванням 1-хлорізохіноліну із відповідним аміном у розчині ДМФА в присутності поташу).
Дослідження протиракової активності 3-(2-(тієн-2-іл)тіазол-4-іл)ізокумарину та похідних від нього ізохінолінів проведені на 60 лініях ракових клітин у Національному інституті раку США. Показано, що
4-(1-(4-метилпіперазин-1-іл)ізохінолін-3-іл)-2-(тієн-2-іл)тіазол призупиняє ріст більшості досліджених
ліній клітин і навіть є летальним для деяких із них; зокрема, для ліній COLO 205, НСС-2998 та НТ29 колоректального раку, а також для лінії меланоми M14 та лінії лейкемії К-562. Аналогічна похідна з морфоліновим замісником у середньому має низьку активність, але все ж досить ефективна проти меланоми
MALME-3M та UACC-257, раку молочної залози MDA-MB-468 і колоректального раку COLO 205. Натомість вихідний ізокумарин, а також 3-(2-(тієн-2-іл)тіазол-4-іл)ізохінолін-1(2Н)-он і 3-(2-(тієн-2-іл)тіазол-4-іл)-1-хлорізохінолін виявляють дуже низьку цитотоксичність і здатні лише слабко уповільнювати ріст окремих ліній ракових клітин. Опрацьовані підходи до синтезу 1-функціоналізованих ізохінолінів на основі 3-гетарилізокумарину базуються на використанні простих методик та зручних реагентів і забезпечують широке різноманіття цільових продуктів, що є надійним підґрунтям для подальших біологічних досліджень даного класу речовин, які демонструють чітку та сильну залежність рівня протипухлинної активності від характеру замісників у базовій структурі.
In order to produce new bioactive derivatives of isoquinoline and to establish correlations between their structure
and activity, we used the classic recyclization of isocoumarin into isoquinoline derivatives; this reaction is
convenient enough to access certain types of isoquinolines, but was poorly studied for 3-hetaryl substituted
derivatives. The purposefully synthesized 3-(2-(thien-2-yl)thiazol-4-yl)isocoumarin was subsequently transformed
into isoquinolin-1-(2H)-one (by heating under high pressure in an alcoholic solution of ammonia),
1-chloroisoquinoline (by the prolonged boiling of isoquinolin-1(2H)-one in a large excess of POCl3), and 1-(4-
methylpiperazin-1-yl)- and 1-(morpholin-4-yl)isoquinoline with 2-(thien-2-yl)thiazol-4-yl substituent in position
3 (by heating 1-chloroisoquinoline with the corresponding amine in DMF and K2CO3).
Studies of 3-(2-(thien-2-yl)thiazol-4-yl)isocoumarin and its isoquinolines derivatives for the anticancer
activity, conducted on 60 cancer cell lines at the US National Cancer Institute, showed that 4-(1-(4-methylpiperazin-
1-yl)isoquinolin-3-yl)-2-(thien-2-yl)thiazole inhibits the growth of most of the studied cell lines; in
fact, this compound was lethal in some cases, in particular, for the COLO 205, HCC-2998, and HT29 colon cancer
lines, as well as for the M14 melanoma line and the K-562 leukemia line. A similar derivative with a morpholine
substituent shows, on average, a low activity, but is still quite effective against several cancer lines: melanoma
MALME-3M and UACC-257, breast cancer MDA-MB-468 and colon cancer COLO 205. At the same time, the initial isocoumarin, as well as 3-(2-(thien-2-yl)thiazol-4-yl)isoquinolin-1(2H)-one and 1-chloro-3-(2-(thien-2-yl)thiazol-4-yl)isoquinoline have a very low cytotoxicity and can only slightly slow down the growth of some cancer cell lines. The developed approaches to the transformation of 3-hetarylisocoumarin to 1-functionalized isoquinolines use simple techniques and available reagents and provide a wide variety of target products. In fact, they serve as a reliable basis for further biological studies of 1-R-3-hetarylisoquinolines, which demonstrate a clear strong dependence
of the antitumor activity on the nature of substituents in the base structure.
С целью создания новых биоактивных производных изохинолина и установления взаимосвязи структура —
активность использована классическая, хотя и малоисследованная для 3-гетарилзамещенных производных, рециклизация изокумарина в производные изохинолина. Целенаправленно синтезированный 3-(2-
(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)изокумарин последовательно трансформирован в изохинолин-1-(2Н)-он (нагреванием при высоком давлении в спиртовом растворе аммиака), 1-хлоризохинолин (путем длительного
кипячения изохинолин-1-(2Н)-она в большом избытке POCl3), а также 1-(4-метилпиперазин-1-ил)- и
1-(морфолин-4-ил)изохинолины с 2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ильным заместителем в положении 3 (нагреванием 1-хлоризохинолина с соответствующим амином в растворе ДМФА в присутствии поташа).
Исследования противораковой активности 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)изокумарина и производных
от него изохинолинов, проведенные на 60 линиях раковых клеток в Национальном институте рака США.
Показано, что 4-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолин-3-ил)-2-(тиен-2-ил)тиазол приостанавливает
рост большинства исследованных линий клеток и даже является летальным для некоторых из них; в частности, для линий COLO 205, НСС-2998 и НТ29 колоректального рака, а также для линии меланомы M14
и линии лейкемии К-562. Аналогичное производное с морфолиновым заместителем в среднем показывает низкую активность, но все же достаточно эффективно против меланомы MALME-3M и UACC-257,
рака молочной железы MDA-MB-468 и колоректального рака COLO 205. В то же время исходный изокумарин, а также 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)изохинолин-1(2Н)-он и 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)-
1-хлоризохинолин обладают очень низкой цитотоксичностью и способны лишь слабо замедлять рост отдельных линий раковых клеток.
Разработанные подходы к синтезу 1-функционализированных изохинолинов, исходя из 3-гетари лизокумарина, базируются на использовании простых методик и доступных реагентов и обеспечивают широкое разнообразие целевых продуктов, что является надежной основой для дальнейших биологических исследований данного класса веществ, которые демонстрируют четкую и сильную зависимость уровня
противоопухолевой активности от характера заместителей в базовой структуре.
