Пошук нових сполук з антифунгальною дією серед ариламідів триазиніл-6-пропанкарбонової кислоти

Abstract

Для пошуку нових сполук з антифунгальною дією на основі похідних азапіримідинів здійснено дизайн та синтез серії ариламідів 1,2,4-триазиніл-6-пропанкарбонової кислоти. Тестування in vitro отриманих карбоксамідів на модельній системі транскрипції з використанням ДНК-залежної Т7 РНК-полімерази виявило інгібіторну дію низки тест-агентів, що мають галоїдзамісники у фармакофорному фрагменті. Змодельовано утворення потрійного непродуктивного комплексу (ДНК-матриця–інгібітор–фермент) у ділянці каталітичного сайта полімерази, який ілюструє можливий спосіб пригнічення синтезу РНК такими сполуками. Отримано позитивні результати біологічної дії нових похідних 1,2,4-триазину щодо деяких видів грибів і бактерій.

Design and synthesis of a set of 1,2,4-triazinyl-6- propanecarboxylic acid arylamides were developed in order to search for new compounds with fungistatic properties on the basis of azapyrimidine derivatives. Carboxamides capable to block transcription were revealed among obtained compounds using T7 RNA-pol model test-system in vitro, and the only derivatives containing halogene-substituent in pharmacophore part showed the inhibitory properties. The model of virtual triple non- productive complex at polymerase catalytic site (inhibitor-enzyme-DNA template) was proposed, illustrating a possible mechanism of inhibitory action of such compounds on RNA synthesis. Preliminary screening of new triazine derivatives revealed their inhibitory action against some kinds of fungi and bacteria.

Для поиска новых соединений с антифунгальным действием на основе производных азапиримидинов осуществлены дизайн и синтез серии ариламидов 1,2,4-триазинил-6-пропанкарбоновой кислоты. Тестирование in vitro полученных карбоксамидов на модельной системе транскрипции с использованием ДНК-зависимой Т7 РНК-полимеразы показало, что ингибиторное действие характерно для соединений, имеющих галоидзаместители в фармакофорном фрагменте. Смоделировано образование тройного непродуктивного комплекса (ДНК-матрица–ингибитор–фермент) в участке каталитического сайта полимерази, иллюстрирующего возможный способ угнетения синтеза РНК подобными соединениями. Получены позитивные результаты по биологической активности новых производных триазина в отношении некоторых видов грибов и бактерий.