Synthesis and evaluation of antitumor activity of some thiazolo[4,5-b]pyridines

Abstract

Aim. To synthesize a series of novel 3H-thiazolo[4,5-b]pyridine-2-ones by structural modification of the core heterocycle in its N3- and N6-positions and to evaluate their anticancer activity in vitro on several tumor cell lines. Methods. Organic synthesis, 1 H-NMR spectroscopy, trypan blue cell viability assay. Results. A new convenient synthetic approach was developed and optimized conditions were studied for the reaction of preparation of 3Hthiazolo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives. 5,7-Dimethyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-one and 6-phenylazo-5,7- dimethyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-one were obtained by [3 + 3]cyclocondensation of 4-iminothiazolidone2 with acetylacetone and -phenylazoacetylacetone in methanol medium in the presence of sodium methylate. They were used as starting compounds for further structural modification of the core thiazolo[4,5-b]pyridine heterocycle in its 3- and 6-positions. On the basis of in vitro cytotoxicity studies of synthesized compounds several structure-functional relationships underlying anticancer potential of 5,7-dimethyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin2-one derivatives were identified. Conclusions. 3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-one can be considered as a promising molecular scaffold for rational design of potential anticancer drug candidates. Introduction of phenylazo substitute at C6-position of 3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-one proved to be the most efficient, as it led to 3-fold increase of its anticancer potential. Keywords: thiazolo[4,5-b]pyridines, [3+ 3]cyclocondensation, structural modification, antitumor activity

Мета. Синтезувати серію нових похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, модифікуючи структуру базового гетероциклу за 3-м і 6-м положеннями. Дослідити протипухлинну активність одержаних сполук in vitro на деяких лініях злоякісних клітин ссавців. Методи. Органічний синтез, ПМР-спектроскопія, визначення життєздатності клітин за їхнім забарвленням трипановим синім. Результати. Запропоновано зручний синтетичний підхід і знайдено оптимальні умови для проведення реакцій отримання 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів. Реакцією [3 + 3] циклоконденсації 4-іміно-2-тіазолідону з ацетилацетоном і фенілазоацетилацетоном у середовищі метанолу за присутності метилату натрію одержано 5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он і 6-фенілазо-5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он, які використано як вихідні речовини для майбутньої структурної модифікації базового тіазоло[4,5-b]піридинового гетероциклу за 3-м і 6-м положеннями. Введенням вихідних сполук у реакції ціаноетилювання з подальшим гідролізом отриманого продукту алкілування, яке відбувається через стадію одержання відповідних калійних солей, з наступним гідразинолізом продуктів, а також у реакцію відновлювального розщеплення з дальшим ацилюванням продуктів одержано серію нових похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону. Висновки. Тіазоло[4,5-b]піридин-2-он можна вважати перспективним молекулярним каркасом, що дозволяє застосовувати зазначену конденсовану систему для раціонального дизайну потенційних лікарських засобів з широким спектром різних видів біологічної активності. Найефективнішим виявилося введення в 6-те положення тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону фенілазо замісника, що дало можливість утричі підвищити його протипухлинний потенціал. Ключові слова: тіазоло[4,5-b]піридини, [3+3] циклоконденсація, структурна модифікація, протипухлинна активність.

Цель. Синтезировать серию новых производных 3H-тиазоло[4,5- b]пиридин-2-она, модифицируя структуру базового гетероцикла в 3-м и 6-м положениях. Исследовать противоопухолевую активность полученных соединений in vitro на некоторых линиях злокачестенных клеток млекопитающих. Методы. Органический синтез, ПМР-спектроскопия, определение жизнеспособности клеток окрашиванием трипановым синим. Результаты. Предложен удобный синтетический подход и установлены оптимальные условия для проведения реакций получения 3H-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-онов. Реакцией [3+3] циклоконденсации 4-имино-2-тиазолидона с ацетилацетоном и фенилазоацетилацетоном в среде метанола в присутствии метилата натрия получены 5,7-диметил-3H-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-он и 6-фенилазо-5,7-диметил- 3H-тиазоло[4,5-b] пиридин-2-он, которые использованы как исходные вещества для будущей структурной модификации базового тиазоло[4,5-b]пиридинового гетероцикла в 3-м и 6-м положениях. Введением исходных соединений в реакции цианоэтилирования с последующим гидролизом полученного продукта алкилирования, проходящего через стадию выделения соответствующих калийных солей, с дальнейшим гидразинолизом продуктов, а также в реакцию восстановительного расщепления со следующим ацилированием продуктов получена серия новых производных 3H-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-она. Выводы. Тиазоло[4,5-b]пиридин- 2-он можна считать перспективным молекулярным каркасом, позволяющим использовать указанную конденсированную систему для рационального дизайна потенциальных лекарственных средств с широким спектром разных видов биологической активности. Наиболее эффективним оказалось введение в 6-е положение тиазоло[4,5-b]пиридин-2-она фенилазо заместителя, что дало возможность втрое повысить его противоопухолевый потенциал. Ключевые слова: тиазоло[4,5-b]пиридины, [3 + 3] циклоконденсация, структурная модификация, противоопухолевая активность.