Glycyrrhetinic acid and its derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerases 1 and 2, apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 and DNA polymerase β

Abstract

Для усиления эффективности влияния монофункциональных алкилирующих противоопухолевых препаратов важно снизить активность системы эксцизионной репарации оснований (ЭРО), исправляющей значительную часть повреждений ДНК, возникающих при действии этих препаратов. Целью данной работы являлось создание ингибиторов ключевых ферментов ЭРО (ПАРП1, ПАРП2, пол β, АРЕ1) за счет направленной модификации глицирретовой кислоты (ГК). Методы. Амиды ГК получены из ацетата ГК через образование соответствующего ацилхлорида, амидирования соответствующим амином с последующим деацилированием. Небольшая библиотека 2-цианозамещенных метиловых эфиров ГК получена структурной модификацией остова ГК и карбоксильной группы. Ингибиторную активность соединений оценивали в соответствующих специфических тестах в присутствии или в отсутствие соединений. Результаты. Ни одно из протестированных соединений не ингибирует ПАРП1 в значительной степени. Немодифицированная ГК и ее морфолиновый амид оказались мягкими ингибиторами ПАРП2. Производные ГК, содержащие кето-группу в 11-м положении тритерпенового остова, проявили умеренные ингибирующие свойства в отношении пол β. Соединение 3, содержащее 12-оксо-9(11)-еновый остаток в кольце С, – единственное среди всех изученных соединений ингибирует АРЕ1. Выводы. Обнаружен класс соединений, селективно ингибирующих ДНК-полимеразу β. Также выявлены селективный ингибитор АРЕ1 и мягкий ингибитор ПАРП2 Ключевые слова: ДНК полимераза β, поли(АДФ-рибозо)полимеразы 1 и 2, апуриновая/апиримидиновая эндонуклеаза 1, глицирретовая кислота, ингибитор.

Щоб посилити ефективність впливу монофункціональних алкілуючих протипухлинних препаратів важливим є зниження активності системи ексцизійної репарації основ (ЕРО), яка виправляє значну частину пошкоджень ДНК, що виникають за дії цих препаратів. Мета цієї роботи полягала у створенні інгібіторів ключових ферментів ЕРО (ПАРП1, ПАРП2, пол b, АРЕ1) за рахунок направленої модифікаціїгліциретової кислоти (ГК). Методи. Аміди ГК одержували з ацетату ГК через утворення відповідного ацилхлориду, амідування відповідним аміном з наступним деацилюванням. Невелику бібліотеку 2-ціанозаміщених метилових ефірів ГК отримано структурною модифікацією остова ГК і карбоксильної групи. Інгібуючу активність сполук оцінювали у відповідних специфічних тестах за присутності або відсутності сполук. Результати. Жодна з протестованих сполук не інгібує ПАРП1 значною мірою. Немодифікована ГК і її морфоліновий амід виявилися м’якими інгібіторами ПАРП2. Похідні ГК, які містять кето-групу в 11-му положенні тритерпенового остова проявили помірні інгібуючі властивості стосовно пол β. Сполука 3, яка вміщує 12-оксо-9(11)-єновий залишок у кільці С, – єдина серед усіх вивчених сполук інгібує АРЕ1. Висновки. Знайдено клас сполук, селективно інгібуючих ДНК-полімеразу β. Також виявлено селективний інгібітор АРЕ1 та м’який інгібітор ПАРП2. Ключові слова: ДНК полімераза β, полі(АДФ-рибозо)полімерази 1 і 2, апуринова/апіримідинова ендонуклеаза 1, гліциретова кислота, інгібітор.

Aim. For strengthening the efficiency of monofunctional alkylating antineoplastic drugs it is important to lower the capacity of base excision repair (BER) system which corrects the majority of DNA damages caused by these reagents. The objective was to create inhibitors of the key BER enzymes (PARP1, PARP2, DNA polymerase β, and APE1) by the directed modification of glycyrrhetinic acid (GA). Methods. Amides of GA were produced from the GA acetate by formation of the corresponding acyl chloride, amidation with the appropriate amine and subsequent deacylation. Small library of 2-cyano substituted derivatives of GA methyl esters was obtained by the structural modification of GA framework and carboxylic acid group. The inhibitory capacity of the compounds was estimated by comparison of the enzyme activities in specific tests in the presence of compounds versus their absence. Results. None of tested compounds inhibits PARP1 significantly. Unmodified GA and its morpholinic derivative were shown to be weak inhibitors of PARP2. The derivatives of GA containing keto-group in 11 triterpene framework were shown to be moderate inhibitors of pol β. Compound 3, containing 12-oxo-9(11)-en moiety in the ring C, was shown to be a single inhibitor of APE1 among all compounds studied. Conclusions. The class of GA derivatives, selective pol β inhibitors, was found out. The selective inhibitor of APE1 and weak selective inhibitor of PARP2 were also revealed. Keywords: DNA polymerase β, poly(ADP-ribose)polymerases 1 and 2, apurinic/apyrimidinic endonuclease 1, glycyrrhetinic acid, inhibitor.