Конформаційні зміни в структурі ВІЛ-1 протеази: дослідження методом молекулярної динаміки в піко- та наносекундному часових проміжках

Abstract

ВІЛ-1 протеаза є однією з найпривабливіших моделей для дизайну лікарських засобів у терапії СНІДу. Для потрапляння субстрату до активного центра протеази необхідно, щоб дві β-шпильки («флепи»), які його покривають, відкрилися на достатню для цього відстань. Саме тому «флепи» відіграють ключову роль у функціонуванні ВІЛ-1 протеази. Незважаючи нгрунтовні знання структури цього ферменту, до теперіш­нього часу немає даних стосовно механізму відкриття «флепів». Саме тому здійснено симуляцію молекулярної динаміки ВІЛ-1 протеази у вакуумі та водному розчині в піко- та наносекундному часових проміжках. Спостерігалося фомування структурного «динамічного» сайта зв'язування як у нс-так і в пс-часових проміжках. «Динамічний» карман утво­рюється, в основному, з гідрофобних амінокислотних залишків, а саме: Val32, Lys45, Ile47, Gly48, Gly49fб Ile50, Gly51, Gly52, Ile54, Val56, Leu76, Gly78, Pro79, Thr80, Pro81. Він залишається добре визначеним впродовж усього періоду симуляїі Пропонується використання цього карману для дизайну лікарських засобів

Изучена молекулярная динамика (МД) ВИЧ-J протеазы в воде и вакууме в пико- и наносекундном временных интервалах. Получены конформации, обеспечивающие расстояние между двумя анти­параллельными β-стрэндами («флэпами»), необходимое для вхождения субстрата в активный центр. Использование различных параметров для учета дальних электростатических взаимодей­ствий при симуляции МД в воде свидетельствует о значительном их вкладе в стабилизацию пространственной структуры протеазы. Как в пико-, так и в наносекундном временных интервалах наблюдается формирование «динамического» кармана с объемом –0,85 нм3. Карман образован, в основном, гидрофобными остатками аминокислот Val32, Lys45, Ile47, Gly48, Gly49, Ile50, Gly51, Gly52, Ile54, Val56, Leu76, Gly78, Pro79, Thr80 и Pro81. «Динамический» структурный карман может являться мишенью при создании ингибиторов ВИЧ-1 протеазы нового поколения.

HIV-1 protease is one of the most important drug design targets in AIDS therapy. A two fi-strands covering active site play central role in its function. To permit substrate entrance into active site they must open. Despite great knowledge of HI V-1 protease structure a flap opening mechanism is still unclear. Here we perform molecular dynamic simulation of HIV-1 protease in vacuum and in solution, in picosecond and nanosecond timescales. Structural «dynamic» binding pocket formation is observed like as in vacuum simulation as in solution. The most pan of residues forming the binding pocket are hydrophobic. These residues are: Val32, Lys45, Ile47, Gly48, Gly49, IleSO, GlySl, Gly52, Ile54, VaL56, Leu.76, Gly78, Pro79, ThrSO, ProSl. In spite of great its flexibility it remains well-defined during the the simulation. We assume that the pocket could be used in drug design.