MGMT expression: insights into its regulation. 2. Single nucleotide polymorphisms

Abstract

High intra- and interindividual variations in the expression levels of the human O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene have been observed. This DNA repair enzyme can be a cause of resistance of cancer cells to alkylating chemotherapy. It has been studied the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of MGMT with the risk for different types of cancer, progression-free survival in patients with cancer treated with alkylating chemotherapy, as well as an effect of SNPs on the MGMT gene expression and activity of the enzyme. SNPs have been suggested to be the factors which influence the levels of interindividual variability of the MGMT expression. Therefore, the aim of this paper was to review the experimental data on SNPs of the human MGMT gene, which are associated with cancer, as well as on location of MGMT-SNPs in regulatory and protein-coding regions of the gene in relation to its regulation. Lots of MGMT SNPs, which could affect the gene expression and result in interindividual MGMT variability or the enzyme resistance to pseudosubstrate inhibitors, have been re- vealed within the promoter and enhancer regions, the 5'- and 3'-UTRs and introns of the MGMT gene, as well as within the protein-coding region. Many of them may have regulatory effect.

Відомо, що в рівнях експресії гена О6-метилгуанін-ДНК метилтрансфераза (MGMT) людини існують значні внутрішньо- та міжіндивідуальну варіації . Цей репаративний фермент може спричиняти стійкість ракових клітин до алкілувальної хіміотерапії. Вивчено асоціації однонуклеотидних поліморфізмі (ОНП) MGMT з ризиком багатьох типів раку, виживанням пацієнтів без прогресування захворювання після алкілувальної хіміотерапії, а також вплив ОНП на експресію гена MGMT та активність даного ферменту. Припускають, що ОНП є факторами, які чинять вплив на рівні міжіндивідуальної варіації експресії MGMT. В огляді розглянуто експериментальні дані щодо ОНП гена MGMT людини, асоційованих з раком, а також стосовно локалізації ОНП MGMT у регуляторних і білок-кодуючій ділянках гена, залучених до його регуляції. Значну кількість ОНП MGMT з потенційною здатністю впливати на експресію гена та спричиняти міжіндивідуальні варіації MGMT або на стійкість ферменту до псевдосубстратних інгібіторів виявлено у промоторній та енхансерній областях, 5'- і 3'-нетрансльованих ділянках та інтронах гена MGMT, а також у білок-кодуючій ділянці. Багато з них можуть слугувати регуляторними факторами.

Известно, что существуют значительные внутри- и межиндивидуальные вариации уровней экспрессии гена О6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT) человека. Этот рфермент репарации ДНК может быть причиной устойчивости раковых клеток к алкилирующей химиотерапии. Изучены ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) MGMT с риском для различных типов рака, выживаемостью пациентов без прогрессирования заболевания после алкилирующей химиотерапии, а также влияние ОНП на экспрессию гена MGMT и активность этого фермента. Высказано предположение, что ОНП являются факторами, влияющими на межиндивидульные уровни вариабельности экспрессии MGMT. В обзоре рассмотрены экспериментальные данные относительно ОНП гена MGMT человека, ассоциированных с раком, а также по локализации ОНП MGMT в регуляторных и белок-кодирующих участках гена, причастных к регулированию. Большое количество ОНП MGMT с потенциальной способностью влиять на экспрессию гена и приводить к межиндивидуальной вариабельности MGMT или на стойкость фермента к псевдосубстратным ингибиторам выявлено в промоторной и энхансерной областях, 5'- и 3'-нетранслируемых участках и интронах гена MGMT, а также в белок-кодирующем участке. Многие из них могут служить регуляторными факторами.