Rational design of protein kinase inhibitors

Abstract

Modern methodological approaches to rational design of low molecular weight compounds with specific activity in relation to predetermined biomolecular targets are considered by example of development of high effective protein kinase inhibitors. The application of new computational methods that allow to significantly improve the quality of computational experiments (in, particular, accuracy of low molecular weight compounds activity prediction) without increase of computational and time costs are highlighted. The effectiveness of strategy of rational design is demonstrated by examples of several own investigations devoted to development of new inhibitors that are high effective and selective towards protein kinases CK2, FGFR1 and ASK1.

Сучасні методологічні підходи до раціонального дизайну низькомолекулярних сполук, що характеризуються специфічною активністю щодо заданих біомолекулярних мішеней, розглянуто на прикладі розробки високоефективних інгібіторів протеїнкіназ. Висвітлено нові обчислювальні методи, застосування яких дає змогу суттєво покращити якість комп’ютерних експериментів (зокрема, точність передбачення активності низькомолекулярних сполук) без збільшення розрахункових потужностей та витрати часу. Ефективність стратегії раціонального дизайну підтверджено низкою власних досліджень з розробки нових інгібіторів протеїнкіназ СК2, FGFR1 і ASK1.

Современные методологические подходы к рациональному дизайну низкомолекулярных соединений, характеризующихся специфической активностью по отношению к заданным биомолекулярным мишеням, рассмотрены на примере разработки высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ. Освещены новые вычислительные методы, применение которых дает возможность значительно улучшить качество компьютерных экспериментнов (в частности, точность предсказания активности низкомолекулярных соединений) без увеличения расчетных мощностей и затрат времени. Эффективность стратегии рационального дизайна подтверждена рядом собственных исследований по созданию новых ингибиторов протеинкиназ СК2, FGFR1 и ASK1.