Familial adenomatous polyposis: age of onset and association with mutations of the APC gene in patients from West Ukraine

Abstract

Aim. To evaluate the average age of familial adenomatous polyposis (FAP) onset in both males, females and in their relatives, carriers or not carriers of the APC gene mutations, to estimate the anticipation in successive generations for early identification of the individuals in the risk group. Methods. The medical records, genealogical information were gathered and molecular genetic study of blood was carried out in 25 probands with adenomatous polyposis. FAP was confirmed in 44.0 % of probands. The probands with FAP had 36 affected relatives. The amplified frag-ments of the APC gene were screened for the mutations involving heteroduplex analysis and detection of single-stranded conformational polymorphism. The age of FAP onset was evaluated in probands and their relatives. The anticipation index (A) was calculated. Results. Among patients with FAP 61.7 % were males and 38.3 % were females. The age of FAP onset in males was 36.0 ± 1.4 years, while in females the disease manifested earlier – in 29.5 ± 2.4 years (p<0.01). The APC mutations, including four novel mutations, were found in 63.6 % of probands with FAP. The lowest age of polyposis onset was observed in carriers of the APC mutation c.3927_3931delAAAGA p.Q1309fs. The average age difference between FAP onset in the parents and their offspring was 12.0 ± 1.7 years. In 3 of 4 families with FAP and novel mutations of the APC gene predominance of males (12:4) and anticipation phenomenon were observed.The strongest age correlations of FAP onset were found in mother-offspring pairs and parents-son pairs. The statistically significant difference between the data confirmed more similarities of descendant, especially sons, with parents. Conclusions. There was no statistically significant differ-ence between average age of the disease onset in patients carriers of the APC mutations (33.1 ± 2.1 years) and in patients without the APC mutations studied by the traditional methods (33.7 ± 1.6 years). In offsprings with FAP the reduced age of disease onset compared to the parents was revealed irrespective of the presense of the APC mutations. The anticipation index in FAP was 18.0 %. Accounting anticipation allows estimating the approximate average age at FAP onset during genetic counseling, and therefore timely carries out targeted prevention.

Мета. Визначити середній вік виникнення сімейного аденоматозного поліпозу (САП) у чоловіків, жінок, їх родичів, носіїв мутацій гена АРС, або ж у хворих без підтверджених мутацій цього гена, для оцінки антиципації у наступних поколіннях для раннього виявлення осіб групи ризику. Методи. Провели аналіз медичної документації, генеалогічної інформації та виконали молекулярно-генетичне дослідження крові в 25 пробандів із аденоматозним поліпозом. У 44,0 % пробандів було підтверджено САП. Пробанди мали 36 родичів із цим синдромом. Ампліфіковані фрагменти гена APC були скриновані на наявність мутацій з використанням гетеродуплексного аналізу й конформаційного поліморфізму однотиткової ДНК. Вік початку захворювання визначали в пробандів, їх родичів та рахували індекс антиципації (A). Результати. Серед пацієнтів із САП було 61,7 % чоловіків і 38,3 % жінок. Встановлено, що вік маніфестації синдрому в чоловіків становив 36,03 ± 1,44 років, а в жінок захворювання виникало раніше – у віці 29,5 ± 2,43 років (р<0,01). Мутації гена APC, включаючи 4 нові мутації, виявили в 63,6 % пробандів із САП. Найменший вік виникнення поліпозу спостерігали в носіїв мутації с.3927_3931delAAAGA p.Q1309fs гена АРС. Середня різниця у віці початку САП у батьків і їх потомства становила 12,0 ± 1,7 років. У 3 із 4 сімей із САП, члени яких були носіями нових мутацій, спостерігали переважання чоловічої статі (12:4) і явище антиципації, а один пробанд був носієм мутації, яка виникла de novo. Найсильнішу кореляцію за віком виникнення САП були знайдені в парах матері-нащадки і батьки-сини. Статистично значуща різниця між отриманими даними підтверджує більшу подібність нащадків, особливо синів, з батьками. Висновки. Між віком виникнення САП у пацієнтів, носіїв мутації гена АРС (33.1±2.1 років) і віком хворих, у яких не підтверджено мутацій цього гена за допомогою традиційних методів (33.7±1.6 років), не було виявлено статистично істотної різниці. Індекс антиципації (А) у пацієнтів із САП дорівнював 18,0 %. У нащадків із САП зменшення віку виникнення захворювання порівняно з батьками не залежало від наявності мутацій гена АРС. Облік антиципації дозволяє оцінити середній вік початку САП під час генетичного консультування, і, отже, своєчасно здійснювати цільову профілактику.

Цель. Определить средний возраст начала семейного аденоматозного полипоза (САП) у мужчин, женщин, а также у родственников пробандов носителей мутаций гена АРС, или же у больных без подтвержденных мутаций этого гена, в последующих поколениях для оценки явления антиципации и для раннего выявления лиц групп риска. Методы. Провели анализ медицинской документации, генеалогической информации и выполнили молекулярно-генетическое исследование крови в 25 пациентов с аденоматозным полипозом. В 44,0 % пробандов с полипозом было подтверждено САП. Пробанды имели 36 родственников с этим синдромом. Амплифицированные фрагменты гена APC были скриновани на наличие мутаций с использованием гетеродуплексного анализа и конформационного полиморфизма однонитевой ДНК. Возраст начала заболевания определяли у пробандов, их родственников и вычисляли индекс антиципации (A). Результаты. Среди пациентов из САП было 61,7 % мужчин и 38,3 % женщин. Усновлено, что возраст начала синдрома в мужчин составлял 36,03 ± 1,44 лет, а у женщин заболевания возникало раньше – в возрасте 29,5 ± 2,43 лет (р<0,01). Мутации гена APC, включая 4 новые мутации, обнаружили в 63,6 % пробандов из САП. Наименьший возраст возникновения полипоза наблюдали у носителей мутации с.3927_3931delAAAGA p.Q1309fs гена АРС. Средняя разница в возрасте начала САП у родителей и их потомства составила 12,0 ± 1,7 лет. У 3 из 4 семей из САП, члены которых были носителями новых мутаций, наблюдали преобладание мужского пола (12:4) и явление антиципации, а один пробанд был носителем мутации, которая возникла de novo. Самую сильную корреляцию по возрасту возникновения САП было найдено в парах матери-потомки и родители-сыновья. Статистически значимая разница между полученными данными подтверждает большее сходство потомков, особенно сыновей, с родителями. Выводы. Между возрастом возникновения САП у пациентов, носителей мутаций гена АРС (33.1 ± 2.1 года), и возрастом больных, у которых не подтверждено мутаций этого гена с помощью традиционных методов (33.7 ± 1.6 года), не было выявлено статистически значимой разницы. Индекс антиципации у пациентов из САП равнялся 18,0 %. У потомков из САП уменьшение возраста возникновения заболевания по сравнению с родителями не зависело от наличия мутаций гена АРС. Учет антиципации позволяет оценить средний возраст начала САП при генетическом консультировании, и, следовательно, своевременно осуществлять целевую профилактику.