MGMT expression: insights into its regulation. 1. Epigenetic factors

Abstract

O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is the DNA repair enzyme responsible for removing of alkylation adducts from the O6-guanine in DNA. Despite MGMT prevents mutations and cell death, this enzyme can provide resistance of cancer cells to alkylating agents of chemotherapy. The high intra- and inter-individual variations in the human MGMT expression level have been observed indicating to a complicated regulation of this gene. This review is focused on the study of epigenetic factors which could be potentially involved in regulation of the human MGMT gene expression. These include chromatin remodeling via histone modifications and DNA methylation of promoter region and gene body, as well as RNA-based mechanisms, alternative splicing, protein post- translational modifications, and other.

О⁶-метилгуанін-ДНК метилтрансфераза (MGMT) – це репаративний фермент, який видаляє алкільні адукти з О6-гуаніну в ДНК. Незважаючи на те, що MGMT запобігає появі мутацій і клітинній смерті, він також забезпечує стійкість ракових клітин до алкілувальних сполук за хіміотерапії. Спостерігають значні внутрішньо- та міжіндивідуальну коливання у рівнях експресії MGMT, що вказує на складну систему регуляції даного гена. Представлений огляд присвячений вивченню епігенетичних факторів, які можуть бути потенційно залучені до регуляції експресії гена MGMT людини. До них належать ремоделювання хроматину за рахунок модифікацій гістонів і метилювання ДНК промоторної ділянки та тіла гена, а також РНК-регуляторні механізми, альтернативний сплайсинг, посттрансляційні модифікації білка тощо.

О⁶-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT) – это фермент репарации ДНК, ответственный за удаление алкильных аддуктов из О6-гуанина в ДНК. Несмотря на то, что MGMT предохраняет от появления мутаций и клеточной гибели, этот фермент может также обеспечивать устойчивость раковых клеток к алкилирующим соединениям при химиотерапии. Обнаружены высокие внутри- и межиндивидуальные вариации в уровнях экспрессии MGMT, что указывает на сложную систему регуляции этого гена. Данный обзор посвящен изучению эпигенетических факторов, которые потенциально могут участвовать в регуляции экспрессии гена MGMT человека. Среди них ремоделирование хроматина с помощью модификации гистонов и метилирования ДНК промоторного участка и тела гена, а также РНК- регуляторные механизмы, альтернативный сплайсинг, посттрансляционные модификаии белка и др.