Вiopolymers and Cell, 2017, № 5

Objective clustering inductive technology of gene expression profiles based on sota clustering algorithm

Sun, 01 Jan 2017 00:00:00 GMT

Objective clustering inductive technology of gene expression profiles based on sota clustering algorithm Babichev, S.A.; Gozhyj, A.; Kornelyuk, A.I.; Lytvynenko, V.I. Aim. Development of an inductive technology of objective clustering of gene expression profiles based on a self-organizing SOTA clustering algorithm. Methods. Inductive methods of complex system analysis were used to implement the inductive technology of objective clustering of gene expression profiles. The optimal parameters of clustering algorithm were estimated using internal clustering quality criteria, external criteria and complex balance criteria. Results. Here we present the architecture of the inductive technology of objective clustering based on SOTA clustering algorithm and step-by-step procedure of its implementation. Charts of the internal, external and complex balance criteria versus the algorithm parameters were obtained during simulation. This allowed us to determine the optimal parameters of the algorithm. Conclusion. We have shown a high efficiency of the proposed technology. In case of analysis of gene expression profiles, this approach allows to implement a step-by-step cluster-bicluster technology of data grouping at an early stage of gene regulatory network reconstruction.; Мета. Розробка індуктивної технології об'єктивної кластеризації профілів експресій генів на основі самоорганізуючого алгоритму кластеризації SOTA. Методи. Індуктивні методи аналізу складних систем було використано у якості базової основи при створенні індуктивної технології об'єктивної кластеризації профілів експресій генів. Оптимальні параметри роботи алгоритму кластеризації визначалися на основі комплексного використання внутрішніх та зовнішніх критеріїв якості кластеризації та комплексного критерію балансу. Результати. У статті представлено архітектуру індуктивної технології об'єктивної кластеризації на основі алгоритму кластеризації СОТА та покрокова процедура її реалізації. У процесі моделювання було отримано графікі залежності внутрішніх, зовнішніх та комплексного критерію балансу від параметрів роботи алгоритму кластеризації, аналіз яких дозволяє визначити оптимальні параметри роботи алгоритму кластеризації. Висновки. Отримані результати моделювання показали високу ефективність запропонованої технології. У випадку обробки профілів експресій генів дана технологія створює умови для реалізації покрокової кластер-бікластер технології групування даних на ранньому етапі реконструкції генної регуляторної мережі.; Цель. Разработка индуктивной технологии объективной кластеризации профилей экспрессий генов на основе самоорганизующегося алгоритма кластеризации SOTA. Методы. Индуктивные методы анализа сложных систем были использованы в качестве базовой основы при создании индуктивной технологии объективной кластеризации профилей экспрессии генов. Оптимальные параметры работы алгоритма кластеризации определялись на основе комплексного использования внутренних и внешних критериев качества кластеризации и комплексного критерия баланса. Результаты. В статье представлена архитектура индуктивной технологии объективной кластеризации на основе алгоритма кластеризации СОТА и пошаговая процедура ее реализации. В процессе моделирования были получены графики зависимости внутренних, внешних и комплексного критерия баланса от параметров работы алгоритма кластеризации, анализ которых позволяет определить оптимальные параметры работы алгоритма кластеризации. Выводы. Полученные результаты моделирования показали высокую эффективность предложенной технологии. В случае обработки профилей экспрессии генов данная технология создает условия для реализации пошаговой кластер-бикластер технологии группировки данных на раннем этапе реконструкции генной регуляторной сети.

Association of genetic polymorphism with the mutation status of the BRCA1/2 genes in spontanous breast cancer

Sun, 01 Jan 2017 00:00:00 GMT

Association of genetic polymorphism with the mutation status of the BRCA1/2 genes in spontanous breast cancer Polinyk, S.I.; Rybchenko, L.A.; Klymenko, S.V.; Zaharceva, L.M.; Klimuk, B.T. Aim. To study ssociation of the FGFR2 and TOX3/LOC643714 genetic polymorphisms with the BRCA1/2 mutation status in Ukrainian female breast cancer patients without ionizing radiation impact in their histories. Methods. Molecular genetics methods were used. Non-parametric data were evaluated using the two-way Fisher’s Exact test. Statistical analysis was performed using the StatPlus Pro program package. Results. Association of genetic polymorphisms rs2981582 of the FGFR2 gene and rs3803662 of the TOX3/LOC643714 gene with the mutation status of the BRCA1/2 genes in breast cancer patients non-treated with ionizing radiation in their histories was shown. Conclusion. The association between the minor genotype of the TOX3/LOC643714 gene and the positive status of the BRCA1 gene was found to be reliable. No statistic association was found between homozygotes for the major alleles and heterozygote polymorphisms of the FGFR2, TOX3 / LOC643714 genes, with or without BRCA1/2 mutations (p < 0.05).; Мета. Визначення асоціації носійства генетичних поліморфізмів генів FGFR2, TOX3/LOC643714 з мутаційним статусом генів BRCA1/2 у жінок України хворих на рак молочної залози, які не мають впливу іонізуючого випромінювання в анамнезі. Методи. Молекулярно-генетичні методи дослідження. Непараметричні дані оцінювали з використанням точного тесту Фішера в двобічному варіанті. Статистичний аналіз проводили з використанням пакету програми StatPlus Pro. Результати. Показано,що існують асоціації носійства генетичних поліморфізмів rs2981582 гена FGFR2, rs3803662 гена TOX3/LOC643714 з мутаційним статусом генів BRCA1/2 жінок хворих на РМЗ без іонізуючого випромінювання в анамнезі. Висновки. Серед досліджених генетичних поліморфізмів достовірним виявили асоціацію між мінорним генотипом ТТгена TOX3/LOC643714 та позитивним статусом гена BRCA1. Не знайдено статистичної асоціації серед гомозигот за мажорними алелями та гетерозигот поліморфізмів генів FGFR2, TOX3/LOC643714, з наявністю або відсутністю мутацій BRCA1/2 (p < 0,05).; Цель. Проанализировать ассоциацию носительства генетических полиморфизмов генов FGFR2, TOX3 / LOC643714 с мутационным статусом генов BRCA1 / 2 у женщин Украины, больных раком молочной железы, не имеющих влияния ионизирующего излучения в анамнезе. Методы. Молекулярно-генетические методы исследования. Непараметрические данные оценивались с использованием точного теста Фишера в двустороннем варианте. Статистический анализ был проведен с использованием пакета программы StatPlus Pro. Результаты. Определена ассоциация носительства генетических полиморфизмов rs2981582 гена FGFR2, rs3803662 гена TOX3 / LOC643714 с мутационным статусом генов BRCA1/2 женщин, больных РМЖ, без ионизирующего излучения в анамнезе. Выводы. Среди исследованных генетических полиморфизмов была обнаружена ассоциация между минорным генотипом ТТ гена TOX3 / LOC643714 и положительным статусом гена BRCA1. Не найдено статистической ассоциации среди гомозигот по мажорным аллелям и гетерозигот полиморфизмов генов FGFR2, TOX3 / LOC643714, с наличием или отсутствием мутаций BRCA1/2 (p < 0,05).

Synthesis and biological evaluation of novel amino-substituted derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidine as inhibitors of protein kinase CK2

Sun, 01 Jan 2017 00:00:00 GMT

Synthesis and biological evaluation of novel amino-substituted derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidine as inhibitors of protein kinase CK2 Zinchenko, A.N.; Muzychka, L.V.; Smolii, O.B.; Bdzhola, V.G.; Protopopov, M.V.; Yarmoluk, S.M. Aim. A search for human protein kinase CK2 inhibitors in a series of new amino-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives. Methods. Organic synthesis, analytical and spectral methods, molecular docking, in vitro biochemical testing. Results. Synthesis of new pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives with various aminogroups in positions 4 and 6 of the heterocycle was developed. Two compounds inhibiting kinase CK2 in micromolar concentrations were found among these derivatives. Conclusion. New pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones containing aminogroups in positions 4 and 6 of heterocyclic system and new 4-amino-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amine derivatives have been synthesized. The inhibition activity of new pyrido[2,3-d]pyrimidines has been examined and the optimization modes have been suggested. Methyl-2-[(7-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-yl)amino]benzoate and N-(4-anilino-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-yl)-3,4-dimethoxy- benzamide were found to inhibit protein kinase CK2 at IC50 of 6 and 19.5 μM, respectively.; Мета. Пошук нових інгібіторів протеїнкінази СК2 людини в ряду нових амінозаміщених похідних піридо[2,3-d]піримідину. Методи. Органічний синтез, аналітичні та спектральні методи, молекулярний докінг, біохімічне тестування in vitro. Результати. Розроблено методи синтезу нових похідних піридо[2,3-d]піримідину з різноманітними аміногрупами в положеннях 4, 6, 7 гетероциклу. Серед синтезованих похідних піридо[2,3-d]піримідину виявлено дві сполуки, що інгібують кіназу СК2 в мікромолярних концентраціях. Висновки. Синтезовано нові піридо[2,3-d]піримідин-7-они, що містять аміногрупи в положеннях 4, 6 гетероциклічної системи, а також 4-амінозаміщені похідні піридо[2,3-d]піримідин-7-аміну. Досліджено інгібувальну активність похідних піридо[2,3-d]піримідину та запропоновано напрями хімічної оптимізації. Встановлено, що метил 2-[(7-амінопіридо[2,3-d]піримідин-4-іл)aмінo]бензоат та N-(4-aнілінo-7-oксo-7,8-дигідропіридо [2,3-d]піримідин-6-іл)-3,4-диметоксибензамід інгібують протеїнкіназу СК2 з ІС50 6 та 19,5 μМ відповідно.; Цель. Поиск новых ингибиторов протеинкиназы СК2 человека в ряде новых аминозамещенных производных пиридо[2,3-d]пиримидина. Методы. Органический синтез, аналитические и спектральные методы, молекулярный докинг, биохимическое тестирование in vitro. Результаты. Разработаны методы синтеза новых производных пиридо[2,3-d]пиримидина с различными аминогруппами в положениях 4, 6, 7 гетероцикла. Среди синтезированных производных пиридо[2,3-d]пиримидина обнаружено два соединения, ингибирующие киназу СК2 в микромолярных концентрациях. Выводы. Синтезированы новые пиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны, содержащие аминогруппы в положениях 4, 6 гетероциклической системы, а также 4-аминозамещенные производные пиридо[2,3-d]пиримидин-7-амина. Исследована ингибирующая активность производных пиридо[2,3-d]пиримидина и предложены направления химической оптимизации. Установлено, что метил-2-[(7-аминопиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин]бензоат и N-(4-анилин-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид ингибируют протеинкиназу СК2 с IC50 6 и 19,5 μМ соответственно.

Expression of epithelial-mesenchymal transition-related genes in prostate tumours

Sun, 01 Jan 2017 00:00:00 GMT

Expression of epithelial-mesenchymal transition-related genes in prostate tumours Gerashchenko, G.V.; Mankovska, O.S.; Dmitriev, A.A.; Mevs, L.V.; Rosenberg, E.E.; Pikul, M.V.; Marynychenko, M.V.; Gryzodub, O.P.; Stakhovsky, E.O.; Kashuba, V.I. Aim. To detect expression of EMT-related genes in prostate tumor samples and analyze a possible correlation between gene expression level and clinical characteristics of prostate cancer in different groups. Methods. Expression of 19 genes was analyzed in 37 frozen samples of prostate cancer tissues at different tumor stages and Gleason scores, 37 paired conventionally normal prostate tissues and 20 samples of prostate adenomas, using quantitative PCR. Results. We have found that nine genes were expressed differently in benign and malignant prostate tumors, namely AR (1 isof), AR (2 isof), PTEN, VIM, MMP9, KRT18, PCA3, HOTAIR and SCHLAP1. When different tumor stages were compared, we could identify six differentially expressed genes: KRT18, MMP9, VIM, PCA3, HOTAIR and SCHLAP1; when samples of tumors with different Gleason score were compared, we found that eight genes were expressed differently: AR (1isof), CDH1, KRT18, MMP9, OCLN, PCA3, HOTAIR and SCHLAP1. The data had a high level of heterogeneity pottentially due to various molecular subtypes of prostate cancer, i.e. a luminal subtype with ahigh expression of CDH1, OCLN, AR(1 isof), KRT18, NKX3-1 and PSA; the stem-like subtype with a high expression of mesenchymal markers CDH2, FN1 and VIM and low expression of the epithelial markers. It is noteworthy that lncRNAs were specifically expressed in these two molecular subtypes. Conclusions. EMT-related genes were differentially expressed in benign and malignant prostate tumors. High heterogeneity of expression levels, especially in adenocarcinoma groups, might suggest the existence of at least two different molecular subtypes, luminal and stem-like. Further experiments are necessary for specification of the molecular subtypes of prostate adenocarcinoma.; Мета. Встановити відносну експресію у ЕМП-пов’язаних генах у зразках пухлин передміхурової залози та проаналізувати можливу кореляцію та зв'язок між рівнем експресії генів у різних групах пухлин та клінічними характеристиками раку передміхурової залози. Методи. Відносні рівні експресії 19 генів у 37 заморожених зразках тканин раку передміхурової залози з різними показниками Глісона та стадіями пухлин, 37 парних умовно-нормальних зразків тканини передміхурової залози та 20 зразків аденоми простати було детектовано кількісною ПЛР (QPCR). Результати. Було виявлено 9 диференційно експресованих генів у доброякісних та злоякісних пухлинах простати: (AR (1 isof), AR (2 isof), PTEN, VIM, MMP9, KRT18, PCA3, HOTAIR, SCHLAP1). На різних стадіях раку виявлено 6 диференційно експресованих генів (KRT18, MMP9, VIM, PCA3, HOTAIR, SCHLAP1), а за різними оцінками Глісона виявлено 8 диференційно експресованих генів (AR (1 isof), CDH1, KRT18, MMP9, OCLN, PCA3, HOTAIR, SCHLAP1). Спостерігався значний рівень дисперсії даних. Це можна пояснити наявністю різних молекулярних підтипів раку передміхурової залози: люмінальний підтип (висока експресія CDH1, OCLN, AR (1 isof), KRT18, NKX3-1, PSA) і стовбуровий (базальний) підтип (висока експресія мезенхимальних маркерів CDH2, FN1, VIM і низька експресія епітеліальних маркерів). Досліджені некодуючі РНК були специфічно експресованіі у двох молекулярних підтипах. Висновки. пов'язані з ЕМП гени диференційно експресуються у доброякісних та злоякісних пухлинах передміхурової залози. Висока дисперсія даних експресії, особливо в групах аденокарциноми, може бути свідченням принаймні двох різних молекулярних підтипів: люмінального і стовбурового (базального). Нами продемонструвано, що умовно-нормальні тканини передміхурової залози не є адекватним контролем. Для уточнення молекулярних підтипів аденокарциноми передміхурової залози необхідні додаткові дослідження.; Цель. Установить уровни относительной экспрессии генов, связанных с ЭМП, в образцах опухолей предстательной железы и проанализировать возможную корреляцию и взаимосвязь между уровнем экспрессии генов в разных группах опухолей и клиническими характеристиками рака простаты. Методы. Относительные уровни экспрессии 19 генов в 37 замороженных образцах тканей рака предстательной железы с разными показателями Глисона и стадиями рака, 37 парных образцов условно-нормальной ткани простаты и 20 образцов аденомы предстательной железы были проанализированы с помощью количественной ПЦР (QPCR). Результаты. Было выявлено 9 дифференциально экспрессированных генов в доброкачественных и злокачественных опухолях предстательной железы: (AR (1 isof), AR (2 isof), PTEN, VIM, MMP9, KRT18, PCA3, HOTAIR, SCHLAP1). На разных стадиях рака были идентифицированы 6 дифференциально экспрессированных генов (KRT18, MMP9, VIM, PCA3, HOTAIR, SCHLAP1), тогда как с разными показателями по шкале Глисона было найдено 8 дифференциально экспрессированных генов (AR (1isof), CDH1, KRT18, MMP9, OCLN, PCA3, HOTAIR, SCHLAP1). Наблюдалась очень высокая дисперсия данных. Это может быть объяснено наличием различных молекулярных подтипов рака предстательной железы: люминального подтипа (высокая экспрессия CDH1, OCLN, AR (1 изоф), KRT18, NKX3-1, PSA) и стволового (базального) подтипа (высокая экспрессия мезенхимальных маркеров CDH2, FN1, VIM и низкая экспрессия эпителиальных маркеров). Исследованные некодирующие РНК специфически экспрессировались в двух молекулярных подтипах. Выводы. Гены, связанные с ЭМП, были дифференциально экспрессированы в доброкачественных и злокачественных опухолях предстательной железы. Высокая дисперсия данных экспрессии, особенно в группе аденокарцином, может свидетельствовать, по меньшей мере, о двух разных молекулярных подтипах: люминальном и базальном. Мы продемонстрировали, что условно-нормальные ткани простаты не являются адекватным контролем. Для уточнения молекулярных подтипов аденокарциномы предстательной железы необходимы дополнительные исследования.