Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E

Abstract

В 40–60% случаев меланомы кожи выявляют мутации онкогена BRAF, следствием которых является конститутивная активация серинтреониновой киназы BRAF и, соответственно, митогенного сигнала по пути MAPK/ERK. Представлены результаты международных рандомизированных исследований I, II, III фазы, в которых оценивали эффективность и токсичность ингибитора RAF-киназной активности вемурафениба (PLX4032, Зелбораф) у больных метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E. В исследовании III фазы BRIM3 сравнивали режимы монотерапии вемурафенибом (960 мг перорально 2 раза в сутки — 337 пациентов и дакарбазином (1000 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед — 338 пациентов). Первичными точками исследования были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, вторичными — частота объективного ответа, его длительность, время до развития ответа. Анализ данных после 6 мес наблюдения показал, что применение вемурафениба приводило к относительному снижению риска смерти на 63% и риска прогрессирования заболевания на 74% по сравнению с дакарбазином (р < 0,001 для обоих показателей). Объективный ответ зафиксирован в 48% случаев в группе вемурафениба и в 5% случаев — дакарбазина. Наиболее частыми токсическими эффектами вемурафениба были артралгии, сыпь, общая слабость, алопеция, плоскоклеточная карцинома кожи и кератоакантома, фотосенсибилизация, тошнота, диарея; сокращение дозы, связанное с токсичностью, потребовалось у 38% пациентов. По результатам исследования сделан вывод об эффективности вемурафениба у нелеченных ранее больных метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E.

40 to 60% of cutaneous melanomas carry mutations in BRAF that lead to constitutive activation of BRAF serine/threonine kinase and downstream signaling through the MAPK/ERK pathway. Phase I and II clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032, Zelboraf) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. In a phase III randomized clinical trial (BRIM-3) comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. At 6 months, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (p < 0,001 for both comparisons). Response rates were 48% for vemurafenib and 5% for dacarbazine. Common adverse events associated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue, alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carcinoma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of patients required dose modification because of toxic effects. Vemurafenib produced improved rates of overall and progression-free survival in patients with previously untreated melanoma with the BRAF V600E mutation.